国力限制，无力西顾：建武九年，东汉虽已消灭隗嚣势力，但公孙述仍占据巴蜀，刘秀的主要精力集中在南下灭蜀，根本无法抽调兵力前往西域干预莎车的扩张。
匈奴此时仍在西域北道活跃，多次袭扰河西地区，东汉需要莎车在南道牵制匈奴，若此时谴责或惩罚贤，可能导致莎车倒向匈奴，反而加剧西域危机。
东汉授予莎车“西域大都尉”之职，本就是“权宜之计”，让莎车代为管理西域，必然会赋予其一定的自主权，贤的扩张，某种程度上也是“代理权力”失控的结果。
正是基于这些考量，刘秀朝廷对贤的扩张行为未作任何回应，这种“默认”虽暂时维持了西域南道的稳定，却也让贤的野心进一步膨胀——他意识到，东汉对西域的管控力极其有限，自己完全可以凭借莎车的实力，进一步扩大势力范围，甚至成为整个西域的“霸主”。
建武十四年（公元38年），随着公孙述被灭，东汉终于完成全国统一，政治局势趋于稳定。此时的贤，为了巩固自己在西域的地位，再次主动示好东汉——他与西域北道的鄯善国王安一同派遣使者前往洛阳朝贡，献上西域的珍宝特产。这是东汉统一后，西域诸国首次联合遣使朝贡，刘秀对此极为重视，亲自接见使者，赏赐丰厚，并正式认可了莎车、鄯善等国与东汉的“藩属关系”。这次朝贡，标志着东汉与西域的联系进一步加强，也让贤更加确信，东汉对自己的“依赖”仍在持续。
建武十七年（公元40年），贤再次派遣使者前往洛阳，此次朝贡的目的更为明确——他希望东汉朝廷正式设置“西域都护”，并任命自己担任这一职务。贤的算盘十分清晰：若能获得“西域都护”的正式任命，便能名正言顺地管辖整个西域，彻底实现“称霸西域”的目标。
刘秀接到贤的请求后，深知此事重大——西域都护是汉廷在西域的最高行政长官，掌握军政大权，一旦授予贤，便意味着东汉将西域的实际控制权完全交给莎车，风险极高。为此，刘秀特意召来大司空窦融商议（窦融长期驻守河西，熟悉西域事务）。窦融认为：“贤父子兄弟三代相约事汉，忠诚之心显著，如今主动请求设置都护，若授予其职位，既能安抚莎车，也能借助其力量稳定西域，是利大于弊的选择。”刘秀采纳了窦融的建议，当即决定：通过贤的使者，赐予贤“西域都护”的印绶，同时赏赐车旗、黄金、锦绣等贵重物品，以彰显汉廷的恩宠。
然而，这一决定很快遭到了敦煌太守裴遵的反对。裴遵作为东汉西北边疆的地方长官，直接面对西域局势，对贤的野心有着更清醒的认识。他紧急上书刘秀，直言：“夷狄之人不可轻易授予大权，莎车王贤虽表面归汉，实则野心勃勃，若授予其西域都护之职，不仅会让他更加骄横，还会让西域其他诸国失望——诸国归附汉廷，是希望得到朝廷的直接保护，而非受莎车的统治。”
裴遵的谏言，让刘秀幡然醒悟——他意识到，自己此前因急于稳定西域，忽视了贤的扩张本质，若真授予其西域都护之职，后果不堪设想。于是，刘秀立即改变主意，下诏收回已赐予贤的“西域都护”印绶，改赐“汉大将军”印绶，试图通过“降职”的方式，收回对西域的控制权。
但此时的贤，早已将“西域都护”的头衔视为囊中之物，接到朝廷“收回印绶”的命令后，坚决不肯交出。东汉使者在莎车多次交涉，甚至以“断绝朝贡”相威胁，贤才迫于压力，极不情愿地交出了都护印绶。然而，这次“印绶之争”，彻底点燃了贤与东汉朝廷的矛盾——他认为东汉朝廷“出尔反尔”，轻视莎车的功劳，于是在暗中仍自称“西域大都护”，并向西域诸国宣称“汉廷已正式任命我为都护，印绶只是暂时收回核验”，继续以“汉廷代理人”的名义发号施令。
自此之后，贤彻底撕下“归汉”的伪装，变得愈发骄横：他强迫西域南道、北道的诸多城邦国向莎车缴纳沉重的赋税，稍有反抗便率军征讨；他多次进攻龟兹、于阗等大国，屠杀军民，掠夺财富，甚至废黜各国国王，改立自己的亲信；他还阻断了西域与中原的交通要道，禁止诸国向东汉朝贡。贤的这些行为，不仅引发了西域的剧烈动荡，更严重损害了东汉朝廷的政治形象——西域诸国本以为归附汉廷能获得安宁，却没想到要遭受莎车的压迫，对东汉的信任度大幅下降，东汉初年好不容易建立的西域关系，陷入了严重危机。
建武二十一年（公元45年），西域的局势已濒临失控。莎车王贤的残暴统治与武力扩张，让西域诸国苦不堪言——龟兹、于阗等国虽多次反抗，却因实力不敌莎车而惨败；鄯善、车师等国则担心被贤吞并，陷入恐慌。在这种情况下，西域诸国意识到，只有获得东汉朝廷的直接保护，才能摆脱莎车的压迫。于是，鄯善、车师、焉耆、于阗等十六国联合起来，共同派遣王子作为“侍子”（人质）前往洛阳，面见刘秀，献上各国的珍宝特产，并恳切请求东汉朝廷“设置西域都护”，派遣军队进驻西域，保护诸国安全。